Teilprojekt 27: Funktion eines ABC-Exporter in seiner Lipid-Mikroumgebung

ATP-Bindungskassetten (ABC) Exporter sind wesentlich an der Entstehung vonMehrfachresistenzen beteiligt. Sie bilden ein Mikrokompartiment mit ihren umgebendenLipiden, und die Zusammensetzung dieser Mikroumgebung beeinflusst direkt ihrKonformationsspektrum sowie die Transporteffizenz. Die molekularen Ursachen hierfür sindunbekannt, da gründliche vergleichende Studien, die die Protein-Lipid-Zusammensetzung desMikrokompartiments berücksichtigen, eine besondere Herausforderung darstellen. Mit Hilfeder Kryo-EM haben wir kürzlich das Konformationsspektrum des heterodimeren ABCTransportersTmrAB in einer Lipidumgebung beschrieben und konnten dadurch mehrerelangjährige Kontroversen ausräumen. Mit diesem Projekt werden wir systematisch denEinfluss der Mikrokompartimentzusammensetzung auf die Dynamik eines homodimeren ABCExporterscharakterisieren. Wir werden untersuchen, wie der Transporter die Bindung an einSubstrat initiiert und seine Konformationen in verschiedenen hydrophoben Umgebungenstrukturell bestimmen. Wir erwarten, dass unsere Forschung weitreichende Auswirkungen aufdas Verständnis der Biologie von ABC-Transportern und die Konformationsdynamik vonMembranproteinen im Allgemeinen haben wird. Dieses Projekt wird der Beschreibung vonMikrokompartimenten einen hochauflösenden Blickwinkel hinzufügen und die Methode derKryo-EM in das Forschungszentrum einbringen.