Beschreibung

• Die einzigartige Zellwand des Tuberkulose-Erregers Mycobacterium tuberculosis ist, unter anderem, für die Fähigkeit des Bakteriums verantwortlich Wirtszellen zu infizieren und in diesen zu überleben.Sie besteht aus komplexen Zellwandlipiden, die an einen inneren Peptidoglykan-Arabinogalaktan-Komplex gebunden sind. Die Hemmung der Zellwandsynthese hat erhebliche Auswirkungen auf den Ausgang der Infektion und kann zu einer starken Inhibierung des Bakterienwachstum durch Zurückhaltung der Bakterien in Phago-Lysosomen führen. Mehrere Studien berichten, dass die Freisetzung mykobakterieller Zellwandkomponenten (d.h. Muropeptide und Lipide) in den Wirtszellen Signalkaskaden auslösen kann, die sowohl die angeborene Immunantwort als auch Zellabwehrmechanismen aktivieren. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass mykobakterielle Lipide, wie zum Beispiel Phthiocerol-Dimycocerosat, die Fluidität der Wirtszellenmembranen beeinflussen und so die Translokation der Bakterien in das Zytosol fördern. In dem vorliegenden Projekt werden wir die Lokalisation von Muropeptiden und Zellwandlipiden (d.h. Trehalose-Dimykolat) innerhalb der Wirtszelle mit Hilfe von fluoreszierenden bzw. klickbaren Proben erforschen. Wir werden das Dictyostelium / M. marinum Modellsystem verwenden um die Funktionen dieser Zellwandkomponenten während der Infektion und des phagosomalen Austritts der Bakterien ins Zytosol zu untersuchen. Dazu werden wir eine Kombination aus Lebendzell- und hochauflösender Mikroskopie, so wie Transkriptomik und Lipidomik, aber auch neuartige Ansätze wie die Rekonstitution von Zellwandlipiden nach Lösungsmittelextraktion, anwenden. Das Verständnis der molekularen Mechanismen, mittels derer Mykobakterien-Lipide die Phagosom-Zytosol-Translokation fördern, wird zur Identifizierung neuer Strategien beitragen, die das Bakterienwachstum intrazellulär einschränken und ist somit direkt für die Entwicklung robuster Anti-Tuberkulose-Therapien relevant.

Projektlaufzeit

• 01.04.2021 - 31.03.2024